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8 février 2012
Propos recueillis par Jean-Paul Baquiast

Jean-Pascal Capp





à propos de la parution le 24 février 2012
de l'ouvrage de Jean-Pascal Capp

"Un nouveau regard sur le cancer"

Editions Belin




Jean-Paul Baquiast (JPB)
 : Cher Jean-Pascal Capp, nous nous sommes beaucoup intéressés, sur ce site, à la théorie de l'ontophylogenèse de Jean-Jacques Kupiec. Nous avions dès la parution de "Ni Dieu ni gène" signalé ce qui nous semblait être l'exceptionnelle  fécondité de cette approche. Depuis, Jean-Jacques Kupiec a plusieurs fois bien voulu résumer  pour nos lecteurs les différents développements de ces recherches. Aussi, lorsqu'il m'a indiqué que vous en faisiez une application très prometteuse à la question de l'évolution de la cellule cancéreuse, j'ai pris contact avec vous pour un entretien. Ceci d'autant plus que vous annoncez la parution chez Belin le 24 février d'un livre sur ce thème, intitulé "Nouveau regard sur le cancer".

Je vous propose donc de consacrer ce dialogue à une présentation de vos travaux, précédant la sortie de votre livre en librairie. Pour commencez, pourriez vous nous rappeler votre parcours ?

Jean-Pascal Capp (JPC) : Après avoir obtenu un diplôme d’ingénieur en biologie à l’Institut National des Sciences Appliquées (INSA) de Toulouse en 2003, et suivi un DEA de physiopathologie humaine, j’ai entamé une thèse de doctorat à l’Université Paul Sabatier (UPS) de Toulouse sur les problèmes d’instabilité du génome dans les cellules cancéreuses. C’est durant cette période que mes réflexions théoriques sur le cancer ont débuté, en parallèle avec mon travail expérimental. J’ai aussi enseigné la biologie cellulaire à l’UPS pendant ma thèse, avant d’obtenir mon doctorat en cancérologie en 2006. Ce diplôme m’a permis ensuite de travailler à Paris sur une technologie permettant la détection d’anomalies génétiques à une échelle habituellement peu étudiée, le peignage moléculaire de l’ADN. Je suis revenu à l’INSA de Toulouse en 2008 pour y enseigner la biologie moléculaire, à la suite de quoi j’ai obtenu en 2009 le poste de maître de conférences que j’occupe actuellement. J’ai donc une activité d’enseignement en biologie auprès d’élèves-ingénieurs, et une activité de recherche au sein d’une unité mixte de l’INSA, du CNRS et de l’INRA appelée LISBP. Le cœur de mon activité de recherche expérimentale concerne l’expression stochastique des gènes, chère à Jean-Jacques Kupiec, en relation avec l’adaptation et la capacité des cellules à évoluer. Je poursuis également mes réflexions théoriques sur l’importance de cette expression stochastique des gènes dans la compréhension du vivant, notamment de phénomènes pathologiques comme le cancer. "

JPB : Comment en êtes-vous venu à cette réflexion théorique sur le cancer ? Habituellement les doctorants en biologie travaillent sur des sujets expérimentaux qui laissent peu de temps aux réflexions théoriques globales telles que celles que vous proposez.

JPC : Lorsque j’étudiais la bibliographie scientifique en rapport avec mon sujet de thèse, l’instabilité génétique des cellules cancéreuses, j’ai commencé à relever un certain nombre d’incohérences et de contradictions, dont certaines faisaient d’ailleurs l’objet de vifs débats dans la littérature scientifique, tandis que d’autres résultats encore plus problématiques n’étaient quant à eux pas ou très peu discutés. C’est ainsi que je me suis intéressé à la genèse du modèle dominant dans le domaine de la cancérogenèse, qui assigne l’origine du cancer à une ou quelques cellules mutées au niveau d’oncogènes ou de gènes suppresseurs de tumeurs.

D’après ce modèle, que l’on trouve naturellement dans les manuels de biologie et de médecine pour décrire la genèse des cancers, ces quelques mutations suffisent pour permettre à la cellule touchée de contrecarrer les effets inhibiteurs du tissu environnant, et de proliférer de manière incontrôlée. Au fil de leur prolifération, les cellules acquièrent de nouvelles altérations génétiques, notamment chromosomiques (c’est-à-dire qu’elles gagnent ou perdent des fragments de chromosomes ou des chromosomes entiers), qui permettent à des sous-populations de devenir de plus en plus agressives. Ces sous-populations se propagent successivement selon un processus sélectif pour finalement envahir l’organisme et provoquer la mort.

Or d’une part, je me suis aperçu que parmi les défenseurs de l’origine génétique des cancers, ce modèle basé sur des mutations n’était pas universellement admis car certains défendent le fait que ce sont des modifications chromosomiques qui sont à l’origine du cancer, chaque camp avançant des arguments expérimentaux convaincants. D’autre part, en élargissant mes lectures aux faits expérimentaux qui ne soutiennent pas l’hypothèse génétique, en particulier à des articles anciens qui ont été un peu « oubliés » depuis que le modèle dominant accapare l’attention, je me suis aperçu qu’il est possible de formuler un certain nombre d’arguments qui vont à l’encontre de ce modèle de l’origine génétique des cancers. En effet, il existe toute une littérature, encore rarement citée aujourd’hui, qui tend à montrer que les événements génétiques ne sont pas cruciaux dans les étapes précoces du cancer ! Il y a aussi les études montrant que des cellules cancéreuses, même si elles sont altérées au niveau génétique, peuvent réacquérir un comportement non-pathologique si elles sont placées dans un environnement normal.

JPB : Ce constat de données contradictoires dans la littérature scientifique vous a donc poussé à réfléchir à un modèle alternatif de cancer qui essaierait de les réconcilier. Mais quel a été le point de départ de la conception de ce modèle ?

JPC : Parallèlement à cet examen de la littérature scientifique sur le cancer, qui se voulait le plus large possible et dans le temps et dans les divers aspects de la maladie, un autre champ de réflexion en biologie a commencé à beaucoup m’intéresser. Il s’agit des études qui ont clairement démontré à partir du début des années 2000 (même si des données plus anciennes allaient déjà dans ce sens) que l’expression des gènes a lieu de manière stochastique, ce qui fait que des cellules pourtant identiques génétiquement et placées dans un environnement homogène expriment leurs gènes de manière hétérogène au sein de la population et variable au cours du temps. Si l’on ajoute le fait que les interactions entre macromolécules biologiques sont loin d’être aussi spécifiques que ce qui est habituellement admis depuis les débuts de l’âge moderne de la biologie moléculaire, tout ceci remet en cause la conception du vivant, et notamment du développement des organismes, basée sur un ensemble de régulations géniques spécifiques qui auraient lieu grâce à cette spécificité des interactions biologiques.

Bien sûr je dois ici citer la lecture du livre de Jean-Jacques Kupiec et Pierre Sonigo « Ni Dieu ni gène » que vous mentionniez. Elle a été déterminante dans ma prise de conscience de cette difficulté inhérente au modèle du programme génétique. La lecture des articles plus anciens de Jean-Jacques Kupiec, qui a formulé dès les années 80 son modèle de développement et de différenciation basé sur un phénomène de hasard-sélection et l’expression stochastique des gènes, m’a aussi permis de remonter dans le temps dans la littérature touchant à ce domaine. C’est ainsi que, là encore, une remise en question du modèle dominant en biologie du développement m’a paru nécessaire et évidente, et que j’ai commencé à réfléchir à la manière dont le modèle proposé par Jean-Jacques pouvait aider à mieux comprendre la cancérogenèse. Et je me suis vite aperçu qu’un grand nombre de résultats qui semblent contradictoires au sein du modèle de l’origine génétique des cancers pouvaient s’intégrer de manière tout à fait cohérente lorsqu’on commence avant tout par repenser la manière dont se forme un tissu. Ainsi la manière dont il se désorganise dans le cas du cancer peut être envisagée avec un œil neuf.

JPB : Alors en quoi le modèle de l’ontophylogenèse de Jean-Jacques Kupiec permet-il de mieux comprendre la cancérogenèse ?

JPC : J’ai mentionné tout à l’heure les contradictions entre des modèles génétiques de cancérogenèse ainsi que des données montrant que l’environnement cellulaire pourrait être un facteur clé capable de supprimer le caractère cancéreux d’une cellule. Les études sur le microenvironnement tumoral sont en pleine effervescence depuis 10 à 15 ans, et montrent bien que le seul aspect génétique de la cellule cancéreuse n’est pas suffisant. Mais ces études considèrent le plus souvent le microenvironnement tumoral comme un facteur favorisant la progression de la maladie qui est généré par les cellules cancéreuses. Elles ne mettent aucunement en cause l’origine génétique des cancers. Le microenvironnement altéré ne serait qu’une conséquence de la prolifération anormale et du comportement des cellules cancéreuses. Très peu de chercheurs considèrent que l’origine du cancer peut se situer au niveau du microenvironnement cellulaire et que c’est justement la perturbation de l’organisation tissulaire qui est le facteur premier qui déstabilise les cellules.

Or il existe de nombreux arguments expérimentaux qui soutiennent cette hypothèse, et le modèle de l’ontophylogenèse permet de mieux les comprendre. En effet, d’après ce modèle, les cellules non-différenciées sont intrinsèquement instables et expriment des phénotypes, notamment de différenciation, de manière aléatoire du fait de l’expression stochastique des gènes. C’est seulement a posteriori que certaines de ces caractéristiques de différenciation sont stabilisées par le microenvironnement cellulaire lorsque ces caractéristiques permettent d’établir des interactions avec lui. Ainsi l’expression des gènes ayant permis ces interactions est stabilisée par des voies de signalisation cellulaire issues de ces phénomènes d’interaction. L’aspect stochastique de l’expression des gènes en est grandement diminué, les fluctuations phénotypiques et la prolifération cessent, et les cellules sont intégrées dans un tissu différencié au sein d’un ensemble de cellules qui se sont différenciées dans la même voie.

De la sorte, si les interactions avec le microenvironnement cellulaire sont à l’origine de la stabilisation des cellules en des formes différenciées, il est possible de concevoir l’origine du cancer et de la déstabilisation des cellules comme une rupture de l’équilibre tissulaire et des interactions cellulaires issues de ce processus de différenciation. Toute molécule capable de perturber cet équilibre engendrerait une reprise de l’expression fortement stochastique des gènes, avec une perte du « contrôle » par le microenvironnement, une perte des caractéristiques de différenciation, une reprise de la prolifération, et une déstabilisation globale de la cellule. Il est possible alors de comprendre les données sur l’influence de l’environnement cellulaire sur le comportement cancéreux car il peut être inducteur de tumeurs s’il est perturbé, et suppresseur de tumeurs si un environnement "normal" est rétabli.

JPB : Qu’en est-il alors de l’aspect génétique ?

JPC : Si la cancérogenèse débute par une rupture de l’équilibre tissulaire qui engendre une reprise de l’expression stochastique des gènes et une déstabilisation des cellules, l’ensemble des processus cellulaire en serait affecté, notamment les voies de maintien de l’intégrité du génome. En effet, ces voies sont elles aussi sous la dépendance de gènes qui sont exprimés de manière stochastique dans les cellules. Si l’expression génique est globalement déstabilisée dans les cellules précancéreuses, des fluctuations aléatoires dans l’expression des gènes intervenant dans ces voies sont inévitables. Or l’efficacité de ces voies est fortement dépendante du niveau d’expression des gènes codant pour les protéines impliquées. L’intégrité du génome en serait alors compromise car les voies de réparation de l’ADN par exemple se verraient perturbées de manière aléatoire dans certaines cellules, avec le risque de produire et d’accumuler plus facilement des altérations génétiques. Selon les voies touchées, ce seraient soit des mutations, soit des altérations chromosomiques qui apparaîtraient en premier. Voir l’apparition des ces altérations comme une conséquence d’un phénomène plus précoce permet donc de résoudre le débat entre les différents modèles génétiques qui considèrent soit les mutations, soit les altérations chromosomiques comme les événements premiers.

Mais cela ne veut pas dire que ces modifications génétiques n’ont pas un rôle important par la suite. Au contraire, lorsque les conditions environnementales permettent la progression de la maladie, ces altérations génétiques peuvent rendre les cellules plus agressives et donc être sélectionnées. C’est pourquoi certaines d’entre elles sont fréquemment observées. Cela ne signifie pas qu’elles sont à l’origine du processus, ni qu’elles empêchent la cellule de retrouver un comportement normal si l’environnement est modifié. Il en est de même pour l’instabilité dite épigénétique qui correspond aux variations des modifications chimiques de la chromatine qui ne touchent pas la séquence de l’ADN génomique, mais modifient le taux d’expression des gènes. De fortes fluctuations aléatoires de l’expression des gènes qui interviennent dans la mise en place de ces modifications peuvent engendrer des profils de modifications épigénétiques aberrants qui font progresser la maladie.

JPB : D’autres caractéristiques cancéreuses importantes sont-elles expliquées par votre modèle ?

JPC : Je pourrais en citer beaucoup, que mes lecteurs trouveront dans mon livre, mais j’aimerais mentionner ici un autre champ de recherche qui se développe beaucoup depuis une quinzaine d’année : celui qui touche aux cellules souches cancéreuses (CSC). La maladie est désormais majoritairement conçue comme ayant pour origine et étant maintenue par une sous-population de cellules peu différenciées appelées CSC. Le fait que ces cellules soient issues de cellules souches normales ou de cellules différenciées qui se seraient dédifférenciées n’est pas clair, mais elles ont été identifiées sur la base de caractéristiques d’autorenouvellement (telles que celles que présentent les cellules souches normales), et sur la base de leur capacité à reformer des tumeurs lorsqu’elles réinjectées en faible nombre dans un individu sain, contrairement aux autres cellules cancéreuses. Ainsi, pour la majorité des chercheurs, ce sont des mutations au sein de ces cellules qui engendrent le cancer. On voit donc que l’origine génétique n’est pas encore remise en cause. Le modèle dominant s’est adapté à ces données récentes en considérant que des mutations doivent toucher non seulement les oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs  "classiques", mais aussi les gènes impliqués dans l’autorenouvellement.

Toutefois ces données peuvent être interprétées de manière radicalement différente. On a montré récemment que ce qui fait une cellule souche est un état d’instabilité permanente liée à l’expression généralisée et stochastique du génome, plutôt qu’une identité bien précise définie par l’expression de quelques gènes dont ceux de l’autorenouvellement. Or dans le modèle que je propose, la rupture de l’équilibre tissulaire est capable de générer de telles cellules à l’expression génique globalement déstabilisée. C’est même la première conséquence de cette perturbation. On peut donc imaginer que les CSC apparaissent très précocement du fait de la reprise de l’expression fortement stochastique des gènes (y compris de ceux de l’autorenouvellement) au sein de cellules qui étaient auparavant bien différenciées, voire même que des cellules souches normales, dont le processus de différenciation est perturbée par des altérations du microenvironnement cellulaire, puissent "dégénérer" en n’étant plus "guidées" vers leur voie de différenciation par cet environnement, acquérir des altérations génétiques et devenir CSC. Voilà un autre aspect important du modèle.

JPB : Venons-en à la genèse de ce livre. Comment en êtes-vous venu à rédiger une tel ouvrage comprenant tant de références (plus de 600) ?

JPC : La rédaction a débuté par la reprise de mon manuscrit de thèse dans lequel j’abordais déjà la genèse du modèle génétique du cancer dans l’introduction, ainsi que le modèle de cancérogenèse alternatif que je propose dans la discussion. J’ai donc supprimé toute le travail expérimental, complété et étoffé les chapitres théoriques existants, et en ai ajouté bien d’autres sur des aspects divers de la cancérogenèse. La première partie du livre est donc constituée d’une brève histoire et d’un état de lieux de la recherche sur la cancérogenèse, où je mets en avant les principales contradictions et impasses dans lesquelles elle se trouve. La seconde moitié de l’ouvrage est constituée de la description du modèle de cancérogenèse basé sur l’ontophylogenèse (dont je rappelle les principaux arguments et que je soutiens par quelques travaux expérimentaux récents). J’ai aussi complété la réflexion avec les implications thérapeutiques du modèle, que j’évoque dans le troisième et dernier chapitre du livre. Ce livre comprend de très nombreuses références car il est l’aboutissement de nombreuses années de lecture et de réflexion sur le cancer.

J’ai jugé nécessaire de donner l’ensemble de ces références aux biologistes, médecins ou étudiants qui voudraient retourner aux articles originaux. Quant au lecteur sans formation particulière en biologie, j’espère avoir réussi à ne pas tenir un propos trop technique pour lui permettre de saisir les enjeux et les conclusions du livre. C’est d’ailleurs ce que j’avais déjà tenté de faire dans ma contribution à l’ouvrage collectif Le hasard au cœur de la cellule  (2009, Editions Matériologiques 2011) à l’occasion duquel j’ai rencontré Marc Silberstein qui est l’éditeur de mon livre et qui a soutenu ce projet dès sa conception.

JPB : Pour conclure avez-vous actuellement des travaux expérimentaux en cours visant à valider vos hypothèses sur la cancérogenèse ?

JPC : Concevoir une expérience clé permettant de valider l’ensemble de ces hypothèses paraît très difficile. Ce n’est qu’en s’intéressant à certains aspects individuellement que l’on pourra réellement redessiner le processus de cancérogenèse de manière alternative. J’espère que la cohérence de mon propos est un premier élément en faveur de mes hypothèses, mais pour ma part je m’intéresse notamment sur le plan expérimental au phénomène de déstabilisation du génome en lien avec l’expression stochastique des gènes. Si une déstabilisation globale des cellules précancéreuses a lieu du fait de la perturbation des interactions cellulaires et de la reprise de l’expression stochastique des gènes, les voies de maintien de l’intégrité du génome pourraient en être perturbées. J’essaye de montrer un lien entre une expression hautement stochastique des gènes impliqués dans le maintien de l’intégrité du génome et l’acquisition accélérée d’altérations génétiques. Pour cela, les microorganismes peuvent fournir des modèles d’étude plus faciles à manipuler et à maîtriser avant de passer à l’étude de cellules cancéreuses. Il s’agit de valider un aspect important du modèle que je propose.



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